Саквинавир таблетки 500 мг 120 штук (покрытые оболочкой) в Северске

Саквинавир (SAQUINAVIR)

Саквинавир (Saquinavirum)

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг

Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розовато-коричневого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

противовирусное ВИЧ средство, противовирусные средства прямого действия - ингибиторы протеаз

J05AE01. Саквинавир

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: саквинавира мезилат 571,5 мг в пересчете на основание (саквинавир) 500 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон К25, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Пленочная оболочка: Опадрай II 85F240084 (розовый) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный].

Механизм действия

Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир -пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления - является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Саквинавир проявляет противовирусную активность в отношении как лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями EC50 и ЕС90 (концентрации, подавляющие 50 и 90 % активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М, кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н), и ВИЧ-2 со значениями EC50 0,3-2,5 нмоль/мл. В присутствии 50 % человеческой сыворотки крови или альфа1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) противовирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз соответственно.

Резистентность к саквинавиру

- Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа. Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.

Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона, тест "PhenoSense") является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2,3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз. Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, 162V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обусловливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.

Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обусловливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, 54 % из которых ранее получали саквинавир (p=0,0133, см. табл. 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.

Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по количеству исходных мутаций, обусловливающих резистентность к саквинавиру

-------------T---------T------------------T-------------T-------------¬

¦Количество ¦Количес- ¦Госпитализирован- ¦Количество ¦Ретроспектив-¦

¦исходных ¦тво ¦ные пациенты ¦пациентов, не¦ный анализ ¦

¦мутаций, ¦пациен- ¦ ¦получавших/по¦клинических ¦

¦обусловлива-¦тов, не ¦ ¦лучавших ¦исследований ¦

¦ют их ¦получав- ¦ ¦ранее лечение¦ ¦

¦резистент- ¦ших ранее¦ ¦саквинавиром ¦ ¦

¦ность к ¦лечение ¦ ¦ ¦ ¦

¦саквинавиру*¦саквина- ¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦виром ¦ ¦ ¦ ¦

¦ +---------+------------------+-------------+-------------+

¦ ¦n=138 ¦изменение ¦n=114 ¦изменение ¦

¦ ¦ ¦концентрации РНК ¦ ¦концентрации ¦

¦ ¦ ¦ВИЧ-1 в плазме ¦ ¦РНК ВИЧ-1 в ¦

¦ ¦ ¦крови на 12-20-й ¦ ¦плазме крови ¦

¦ ¦ ¦неделях по ¦ ¦на 4-й неделе¦

¦ ¦ ¦сравнению с ¦ ¦по сравнению ¦

¦ ¦ ¦исходной ¦ ¦с исходной ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦0 ¦35 ¦-2,24 ¦2 ¦-2,04 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦1 ¦29 ¦-1,88 ¦3 ¦-1,69 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦2 ¦24 ¦-1,43 ¦14 ¦-1,57 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦3 ¦30 ¦-0,52 ¦28 ¦-1,41 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦4 ¦9 ¦-0,18 ¦40 ¦-0,75 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦5 ¦6 ¦-0,11 ¦17 ¦-0,44 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦6 ¦5 ¦-0,30 ¦9 ¦0,08 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦7 ¦0 ¦_ ¦1 ¦0,24 ¦

+------------+---------+------------------+-------------+-------------+

¦* Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V, ¦

¦I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T. I84V, L90M. ¦

L----------------------------------------------------------------------

Эффективность

Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя нуклеозидными (НИОТ) или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и терапии индинавиром в комбинации с ритонавиром (800 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у более чем 300 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Комбинация саквинавира с ритонавиром характеризовалась большей вирусологической активностью по сравнению с комбинацией индинавира и ритонавира, при этом смена назначенного лечения рассматривалась в качестве вирусологической неудачи (исследование 1).

Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ и терапии лопинавиром в комбинации с ритонавиром (400 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у 324 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Ни один пациент из группы терапии лопинавиром/ритонавиром не принимал лопинавир перед рандомизацией, в то время как 16 пациентов из группы приема саквинавира/ритонавира принимали саквинавир ранее (исследование 2).

Таблица 2. Демографические характеристики пациентов из проведенных исследований

----------------------T-----------T---------T-----------T---------¬

¦ ¦Саквинавир/¦Индинавир¦Саквинавир/¦Лопинавир¦

¦ ¦ритонавир ¦/ ¦ритонавир ¦/ ¦

¦ ¦ ¦ритонавир¦ ¦ритонавир¦

¦ +-----------+---------+-----------+---------+

¦ ¦n=148 ¦n=158 ¦n=161 ¦n=163 ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Пол (мужской), % ¦82 ¦74 ¦81 ¦76 ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Раса ¦86/9/1 ¦82/12/4 ¦75/19/1 ¦74/19/2 ¦

¦(европеоидная/негрои-¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦дная/ монголоидная), ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦% ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Возраст, медиана, лет¦39 ¦40 ¦40 ¦40 ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Стадия С ¦32% ¦28% ¦32% ¦31% ¦

¦(классификация CDC), ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦% ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Пациенты, не ¦28 ¦22 ¦31 ¦34 ¦

¦принимавшие ранее ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦антиретровирусные ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦препараты, % ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------+---------+T----------+---------+

¦Пациенты, не ¦41 ¦38 ¦48 ¦48 ¦

¦принимавшие ранее ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦ингибиторы протеазы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦ВИЧ, % ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Медиана исходного ¦4,0 ¦3,9 ¦4,4 ¦4,6 ¦

¦значения ВИЧ-1 РНК, ¦(1,7-5,1) ¦(1,7-5,2)¦(3,1-5,1) ¦(3,5-5,3)¦

¦log10 копий/мл ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦(разброс) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Медиана исходного ¦272 ¦280 ¦241 ¦239 ¦

¦числа клеток ¦(135-420) ¦(139-453)¦(86-400) ¦(95-420) ¦

¦С04+-клеток/мм3 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦(разброс) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------+---------+-----------+---------+

¦Данные получены из отчета клинических исследований. ¦

L------------------------------------------------------------------

Таблица 3. Результаты терапии в проведенных исследованиях (через 48 недель)

--------------------------T-----------T--------T---------T----------¬

¦Результаты ¦Саквинавир/¦Индина- ¦Саквина- ¦Лопинавир/¦

¦ ¦ритонавир ¦вир/ ¦вир/ ¦ритонавир ¦

¦ ¦ ¦ритона- ¦ритонавир¦ ¦

¦ ¦ ¦вир ¦ ¦ ¦

+-------------------------+-----------+--------+---------+T---------+

¦Начато назначенное ¦148 (94 %) ¦158 (99 ¦161 (94 %)¦163 ¦

¦лечение, n (%) ¦ ¦%) ¦ ¦(98 %) ¦

+-------------------------+-----------+--------+----------+---------+

¦Отменено назначенное ¦40 ¦64 (41 ¦48 (30 %) ¦23 (14%) ¦

¦лечение, n (%) ¦(27 %) ¦%) ¦ ¦ ¦

+-------------------------+-----------+--------+----------+---------+

¦ ¦р=0,01 ¦р=0,001 ¦

+-------------------------+-----------T--------+----------T---------+

¦Вирусологическая неудача ¦36/148 (24 ¦41/158 ¦53/161 (33¦29/163 ¦

¦у пациентов ITT/е*3 ¦%) ¦(26 %) ¦%) ¦(18%) ¦

+-------------------------+-----------+--------+----------+---------+

¦ ¦р=0,76 ¦р=0,002 ¦

+-------------------------+-----------T--------+----------T---------+

¦Показатель пациентов с ¦97/144 ¦106/154 ¦90/158 (57¦106/162 ¦

¦вирусной нагрузкой <50 ¦(67 %) ¦(69 %) ¦%) ¦(65 %) ¦

¦копий/мл через 48 недель,¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦IТТ/е(3) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+-------------------------+-----------+--------+----------+---------+

¦ ¦р>0,05(2) ¦Р=0,12 ¦

+-------------------------+-----------T--------+----------T---------+

¦Показатель пациентов с ¦82/104 (79 ¦73/93 ¦84/113 ¦97/138 ¦

¦вирусной нагрузкой <50 ¦%) ¦(78 %) ¦(74 %) ¦(70 %) ¦

¦копий/мл через 48 недель,¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦во время терапии ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+-------------------------+-----------+--------+----------+---------+

¦ ¦р>0,052 ¦р=0,48 ¦

+-------------------------+-----------T--------+----------T---------+

¦Медиана увеличения числа ¦85 ¦73 ¦110 ¦106 ¦

¦CD4-клеток через 48 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦недель, клеток/мм3 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+-------------------------+-----------+--------+----------+---------+

¦1) Данные получены из отчета клинических исследований. ¦

¦2) Данные публикации исследования 1. ¦

¦3) ITT/е - все пациенты, включенные в исследование/подвергнутые ¦

¦лечению. ¦

¦*) Для обоих исследований: для пациентов, включенных в исследование¦

¦с вирусной нагрузкой <200 копий/мл, вирусологическая неудача ¦

¦определялась как >200 копий/мл. Исследование 1: для пациентов, ¦

¦включенных в исследование с вирусной нагрузкой >200 копий/мл, ¦

¦вирусологическая неудача определялась как любое увеличение >0,5 log¦

¦и/или вирусная нагрузка >50 000 копий/мл через 4 недели, >5000 ¦

¦копий/мл через 12 недель или вирусная нагрузка >200 копий/мл через ¦

¦24 недели и т.д. ¦

¦Исследование 2: любое увеличение >0,5 log на отдельном визите; 0,5 ¦

¦log снижение, если вирусная нагрузка >200 копий/мл через 4 недели; ¦

¦1,0 log снижение от начального значения, если вирусная нагрузка ¦

¦>200 копий/мл через 12 недель; и вирусная нагрузка >200 копий/мл ¦

¦через 24 недели. ¦

L--------------------------------------------------------------------

Влияние на показатели ЭКГ

Влияние саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы) и 1500/100 мг 2 раза в сутки (дозы, превышающие терапевтические) на интервал QT через 20 ч на 3-й день приема препарата изучалось в двойном слепом исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном, плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг ежедневно) при участии здоровых добровольцев (мужского и женского пола) в возрасте от 18 до 55 лет (n=59).

Учитывая данные предыдущего 14-дневного фармакокинетического исследования с применением многократных доз, в котором максимальная фармакокинетическая экспозиция достигалась на 3-й день приема препарата, в качестве точки для проведения оценки был выбран 3-й день. Средние значения Сmax при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки и 1500/100 мг 2 раза в сутки на 3-й день исследования у здоровых добровольцев были примерно в 3 и 4 раза выше соответственно, чем средние значения Сmax в равновесном состоянии при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов.

В проведенном исследовании для адекватной оценки изменений интервала QT в различных группах использовался специфичный для данного исследования показатель QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приема препарата (dense predose-baseline correction), и в зависимости от ЧСС (подобно поправке Fridericia)).

На 3-й день верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала для максимального значения средней разницы показателей QTcS между обеими группами приема активного вещества (саквинавир в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтические) и группой плацебо составила >10 миллисекунд (мс) (см. табл. 4). Было выявлено, что саквинавир в комбинации с ритонавиром в дозах, превышающих терапевтические, оказывает более значимое воздействие на интервал QT по сравнению с терапевтическими дозами. У большинства участников исследования (89 % пациентов при приеме терапевтических доз и у 80 % пациентов, получавших препараты в дозах, превышавших терапевтические, QTcS был <450 мс, и ни у одного участника интервал QTcS не был >500 мс (см. также раздел "Особые указания").

Таблица 4. Показатель максимального среднего значения ddQTcS1 (мс) на 3-й день для терапии саквинавиром в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах, в дозах,

превышающих терапевтические, и для активного контроля (моксифлоксацин) у здоровых добровольцев

------------------------------T---------------T---------T---------¬

¦Лечение Временная точка ¦Показатель ¦Стандарт-¦Верхняя ¦

¦оценки после приема ¦максимального ¦ная ¦граница ¦

¦препарата, ч ¦среднего ¦ошибка ¦95 % ДИ ¦

¦ ¦значения ¦ ¦для ¦

¦ ¦ddQTcS ¦ ¦ddQTcS ¦

+----------------T------------+---------------+---------+---------+

¦Саквинавир/рито-¦ ¦18,86 ¦1,91 ¦22,01 ¦

¦навир 1000/100 ¦12 ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг 2 раза в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦сутки ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+----------------+------------+---------------+---------+---------+

¦Саквинавир/рито-¦ ¦30,22 ¦1,91 ¦33,36 ¦

¦навир 1500/100 ¦20 ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг 2 раза в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦сутки ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+----------------+------------+---------------+---------+---------+

¦Моксифлоксацин2 4 ¦12,18 ¦1,93 ¦15,36 ¦

+-----------------------------+---------------+---------+---------+

¦1 Выведенная разница между показателями QTcS (интервал QT, ¦

¦скорректированный относительно ¦

¦исходных значений, полученных до начала приема препарата, ¦

¦специфичный для данного ¦

¦исследования) в группе получавших активное лечение и в группе ¦

¦плацебо. ¦

¦2 Прием 400 мг только на 3-й день. ¦

¦Примечание: в исследовании показатель QTcS для мужчин ¦

¦рассчитывался по формуле Q17RR(0,319), ¦

¦а для женщин - QT/RR(0,337), что соответствует поправке ¦

¦Fridericia (QTcF=QT/RR(0,333)). ¦

L------------------------------------------------------------------

В данном исследовании на 3-й день удлинение интервала PR >200 мс наблюдалось у 40 % пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, и у 47 % пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки. У 3 % пациентов, получавших моксифлоксацин в качестве активного контроля, и у 5 % пациентов из группы плацебо наблюдалось удлинение PR >200 мс. Максимальное значение среднего изменения интервала PR по сравнению с показателем до начала приема препаратов составило 25 мс в группе получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки и 34 мс в группе получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки (см. также раздел "Особые указания").

Случаев "пируэтной" тахикардии (torsades de pointes) и удлинения интервала QT >500 мс в исследовании не наблюдалось. У некоторых пациентов нельзя исключить связь между развитием синкопе или пресинкопального состояния и удлинением интервала PR. Клиническое значение данных изменений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев, неизвестно для ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих саквинавир/ритонавир, однако следует избегать увеличения дозы саквинавира/ритонавира более 1000/100 мг 2 раза в сутки.

Результаты изучения влияния саквинавира на интервал QT, фармакокинетику и вирусную нагрузку у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение комбинацией саквинавир/ритонавир с использованием модифицированного режима дозирования (саквинавир/ритонавир в дозе 500/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней), показали, что увеличение интервала QT менее выражено при условии изменения режима дозирования. Доля пациентов с удлинением интервала PR >200 мс варьировала от 14 % на 3-й день терапии до 38 % на 14-й день терапии. При приеме саквинавира с ритонавиром в модифицированном режиме дозирования благодаря эффекту улучшения фармакокинетики саквинавира в первую неделю экспозиция саквинавира достигала максимума на 3-й день терапии и уменьшалась до минимального значения на 7-й день.

Последовательное снижение уровня ВИЧ РНК наблюдалось у всех пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в модифицированном режиме дозирования в течение 2-недельного периода лечения и ранее не получавших терапию, что свидетельствует о подавлении вируса. Долгосрочная эффективность при модифицированном режиме дозирования не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

- Канцерогенность

Не было выявлено никакой канцерогенной активности саквинавира при введении препарата крысам и мышам на протяжении 2 лет. Экспозиция саквинавира в плазме (AUC) у этих особей равнялась примерно 37 и 85 % экспозиции саквинавира у людей при приеме саквинавира и ритонавира в дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

- Мутагенность

В исследованиях in vitro на мутагенность и генотоксичность (при необходимости -- с метаболической активацией) было показано, что саквинавир не оказывает мутагенной активности как на бактериальные клетки (тест Эймса), так и на клетки млекопитающих (клетки легких китайских хомячков V79/HPRT - тест с гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазой). Саквинавир не вызывает хромосомных мутаций in vivo (микроядерный тест на мышах) или in vitro в человеческих лимфоцитах, а также не вызывает первичного повреждения ДНК in vitro (репаративный синтез ДНК).

- Влияние на фертильность

В исследованиях на крысах не было обнаружено отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 33 % от экспозиции у людей при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

- Тератогенность

В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного влияния саквинавира при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 32 % от экспозиции у людей при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Всасывание

При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1 до 9 %. Скорее всего, биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом "первого прохождения" через печень. Было показано, что значение рН не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приема пищи.

В перекрестном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир в комбинации с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в день сначала натощак (3 последовательных приема), а затем после приема высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 ккал) (3 последовательных приема), AUC0-12 саквинавира равнялась 10 320 и 34 926 нгхч/мл соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение значений минимальной равновесной концентрации препарата (Cssmin) выше нижних значений терапевтического диапазона при приеме натощак. Тем не менее, саквинавир в комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир в дозе 600 мг 3 раза в сутки после еды, AUC и Стах примерно в 2 раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.

Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза в день обеспечивают сходную или большую AUC саквинавира на протяжении 24 ч, чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза в день.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих получать терапию комбинацией саквинавир/ритонавир в модифицированном режиме дозирования (500/100 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней терапии с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в день в течение последующих 7 дней терапии), AUC саквинавира, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в день.

Диарея не влияет на всасывание саквинавира, и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина (P-gp)).

- Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12мг- 700 л (коэффициент вариации 39 %). Связь с белками плазмы - 98 %, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.

- Метаболизм

Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 % печеночного метаболизма (исследования in vitro). После внутривенного введения 66 % циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть -- в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму "первого прохождения" в печени.

Системный клиренс после внутривенной инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1,14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12 %), что немного превышает печеночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

- Выведение

Через 4 дня после приема [14]С-саквинавира внутрь (600 мг) 88 % и 1 % радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения [14]С-саквинавира (10,5 мг) 81 % и 3 % радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

После приема внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

- Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (n=7) с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В (7-9 баллов) по классификации Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (n=7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести средние (% коэффициент вариации) значения AUC0-12 и Сmах саквинавира составляли 24,3 (102 %) мгхч/мл и 3,6 (83 %) мг/мл соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28,5 (71 %) мгхч/мл и 4,3 (68 %) мг/мл. Относительно AUC0-12 и Сmax среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90 % ДИ) составляло 0,7 (0,3-1,6), что позволяет предположить приблизительно 30 % уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания"). Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приеме 600 мг препарата у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56 %, Сmax - на 26 %) независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у лиц обоих полов.

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционно-зависимое удлинение интервалов QT и PR).

* Лечение ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.

Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром.

* Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата.

* Декомпенсированное заболевание печени.

* Одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дифеманила, пимозида, амиодарона. флекаинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила, лидокаина (системно), хинидина, ибутилида, соталола, амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, мапротилина, кларитромицина, эритромицина, галофантрина, пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила, клозапина, галоперидола, хлорпромазина, мезоридазина, фенотиазина, сертиндола, сультоприда, тиоридазина, зипрасидона, винкамина для внутривенного введения, дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила, такролимуса, дофетилида (возможно развитие жизнеутрожающих аритмий); рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность); алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность)); симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз); мидазолама для перорального применения (длительная седация); триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания); кветиапина (увеличение токсичности кветиапина); алфузозина (возможно развитие артериальной гипотензии); тразодона (потенциальное развитие жизнеутрожающих аритмий, артериальной гипотензии, тошноты, головокружения и обморока).

* Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

* Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала QT.

* Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.

* Клинически значимая брадикардия.

* Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

* Симптоматическая аритмия в анамнезе.

* Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервал QT и/или PR (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

* Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Одновременный прием делавирдина (увеличение "печеночных" трансаминаз); колхицина (нейромышечные нарушения, в частности, рабдомиолиз); нефазодона, хинупристина, далфопристина (возможно развитие аритмий); омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса; салметерола (риск сердечно-сосудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии); фузидовой кислоты (увеличение токсичности); рифабутина (увеличение концентрации рифабутина); фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный {Hypericum perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок, содержащих экстракт чеснока; типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона (снижение концентрации саквинавира); алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта); мидазолама (парентерально); фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина, циклоспорина, сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов); флутиказона; будесонида; аторвастатина, церивастатина (возможно развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК)); правастатина, флувастатина (возможное влияние на транспорт белков); дигоксина (увеличение концентрации дигоксина); этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата); нелфинавира; индинавира (развитие нефролитиаза).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

- Беременность

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также о других нарушениях, не сопровождавшихся врожденными аномалиями.

Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

- Период грудного вскармливания

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Саквинавир назначается только в комбинации с ритонавиром (усиленный режим)!

Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется.

Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.

Внутрь, во время или не позднее 2 ч после приема пищи.

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение саквинавиром, рекомендованная начальная доза саквинавира составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы комбинации саквинавир/ритонавир до 1000/100 мг 2 раза в сутки.

При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию саквинавиром в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания.

Саквинавир и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 ч после приема пищи.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ

Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.

Дозирование в особых случаях

При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.

Дозирование в особых группах пациентов

- Пациенты с печеночной недостаточностью

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется. В связи с высокой вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим ответом. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению саквинавира.

- Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении саквинавира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

- Детский возраст

Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлены. Для данной популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности.

- Пожилой возраст

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Данные клинических исследований

Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.

Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %), нечасто (>0,1 %, <1 %), частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Таблица 5. Резюме нежелательных реакций

--------------------------T----------------------------------------¬

¦Система организма ¦Нежелательные реакции ¦

+----------------T--------+----------------------------------------+

¦Со стороны кожи ¦Часто ¦Приобретенная липодистрофия, алопеция, ¦

¦и подкожной ¦ ¦сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь,¦

¦жировой ¦ ¦зуд ¦

¦клетчатки +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Синдром Стивенса-Джонсона, буллезный ¦

¦ ¦ ¦дерматит ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Часто ¦Головная боль, периферическая ¦

¦нервной системы ¦ ¦нейропатия, парестезия, головокружение, ¦

¦ ¦ ¦изменение вкусовых ощущений ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Сонливость, судороги ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Нечасто ¦Нарушение зрения ¦

¦органа зрения ¦ ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Часто ¦Снижение либидо, нарушение сна ¦

¦психической ¦ ¦ ¦

¦сферы ¦ ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Очень ¦Диарея, тошнота ¦

¦органов ¦часто ¦ ¦

¦желудочно-кишеч-+--------+----------------------------------------+

¦ного тракта ¦Часто ¦Рвота, вздутие живота, метеоризм, ¦

¦ ¦ ¦абдоминальные боли, боль в верхних ¦

¦ ¦ ¦отделах живота, запор, сухость во рту, ¦

¦ ¦ ¦диспепсия, отрыжка, сухость губ, ¦

¦ ¦ ¦неоформленный стул ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Панкреатит ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Нечасто ¦Гепатит, желтуха ¦

¦печени и ¦ ¦ ¦

¦желчевыводящих ¦ ¦ ¦

¦путей ¦ ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Часто ¦Мышечный спазм ¦

¦костно-мышечной +--------+----------------------------------------+

¦системы ¦Частота ¦Миалгия, миозит, рабдомиолиз ¦

¦ ¦неизвес-¦ ¦

¦ ¦тна ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны почек¦Нечасто ¦Нарушение функции почек ¦

¦и мочевыводящих ¦ ¦ ¦

¦путей ¦ ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Часто ¦Реакции гиперчувствительности ¦

¦иммунной системы¦ ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Нарушения ¦Очень ¦Гиперхолестеринемия, ¦

¦питания и ¦часто ¦гипертриглицеридемия ¦

¦метаболизма +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Часто ¦Сахарный диабет, анорексия, повышение ¦

¦ ¦ ¦аппетита ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Снижение аппетита ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Частота ¦Инсулинорезистентность, гиперлактатемия,¦

¦ ¦неизвес-¦гипергликемия, иногда сопровождающаяся ¦

¦ ¦тна ¦кетоацидозом ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Часто ¦Одышка ¦

¦дыхательной ¦ ¦ ¦

¦системы ¦ ¦ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Очень ¦Снижение числа тромбоцитов ¦

¦системы крови и ¦часто ¦ ¦

¦органов +--------+----------------------------------------+

¦кроветворения ¦Часто ¦Анемия, снижение уровня гемоглобина, ¦

¦ ¦ ¦снижение числа лимфоцитов, снижение ¦

¦ ¦ ¦числа лейкоцитов ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Нейтропения ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Частота ¦Усиление кровотечений, в том числе ¦

¦ ¦неизве- ¦спонтанное образование подкожных гематом¦

¦ ¦стна ¦и гемартрозов у пациентов с гемофилией ¦

¦ ¦ ¦типа А и В, получающих лечение ¦

¦ ¦ ¦ингибиторами протеазы ВИЧ ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Со стороны ¦Очень ¦Повышение активности ¦

¦лабораторных ¦часто ¦аланинаминотрансферазы и ¦

¦показателей ¦ ¦аспартатаминотрансферазы; повышение ¦

¦ ¦ ¦концентрации холестерина, липопротеидов ¦

¦ ¦ ¦низкой плотности и григлицеридов; ¦

¦ ¦ ¦тромбоцитопения ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Часто ¦Повышение активности амилазы, ¦

¦ ¦ ¦концентрации билирубина, креатинина; ¦

¦ ¦ ¦снижение гемоглобина; лимфоцитопения, ¦

¦ ¦ ¦лейкоцитопения ¦

+----------------+--------+----------------------------------------+

¦Прочее ¦Часто ¦Общая слабость (астения), утомляемость, ¦

¦ ¦ ¦недомогание, увеличение жировой ткани ¦

¦ +--------+----------------------------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Изъязвление слизистой оболочки ¦

L----------------+--------+-----------------------------------------

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме саквинавира в неусиленном режиме.

Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны психики: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4-й степени).

Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и нейтропения.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная непроходимость.

Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): папилломы кожи, острый миелолейкоз.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности КФК, гипергликемия, гипогликемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Нарушения питания и метаболизма:

* сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом;

* липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани -липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интраабдоминального жира, увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб");

* гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: повышение активности КФК,

миалгия, миозит и редко рабдомиолиз. Зарегистрированы случаи остеонекроза.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

Описание отдельных побочных эффектов

Нарушения метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии возможно повышение уровня липидов, концентрации глюкозы в крови, а также увеличение массы тела.

У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, сообщалось о случаях усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартрозов.

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами), сообщалось о повышении активности КФК, миалгии, миозите и редко рабдомиолизе.

Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно также спустя много месяцев после начала терапии.

В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен.

Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к серьезным осложнениям.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы: общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.

Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, электрокардиографии, наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Поскольку саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира без ритонавира (неусиленный режим). Результаты, полученные в ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или P-gp, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или P-gP.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, а также индуктор нескольких изоферментов цитохрома Р450, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром.

Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира здоровыми добровольцами, в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания"), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (torsades de pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема саквинавира и перечисленных лекарственных препаратов при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. He рекомендуется комбинировать саквинавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Таблица 6. Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами

----------------------T-----------------------T----------------------¬

¦Лекарственный ¦Взаимодействие ¦Рекомендации ¦

¦препарат и ¦ ¦относительно ¦

¦терапевтическая ¦ ¦совместного применения¦

¦область применения ¦ ¦ ¦

¦(доза саквинавира, ¦ ¦ ¦

¦используемая в ¦ ¦ ¦

¦исследованиях) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦ Антиретровирусные препараты ¦

+--------------------------------------------------------------------+

¦Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Залцитабин и/или ¦Завершенные ¦. Взаимодействие с ¦

¦зидовудин ¦исследования, изучающие¦залцитабином ¦

¦ ¦фармакокинетическое ¦маловероятно ¦

¦ ¦взаимодействие, ¦вследствие различных ¦

¦ ¦отсутствуют. Согласно ¦путей метаболизма и ¦

¦ ¦результатам ¦выведения ¦

¦ ¦исследований, у ¦. Коррекции дозы не ¦

¦ ¦взрослых пациентов ¦требуется ¦

¦ ¦одновременное ¦ ¦

¦ ¦применение саквинавира ¦ ¦

¦ ¦(неусиленный режим) в ¦ ¦

¦ ¦комбинации с ¦ ¦

¦ ¦залцитабином и/или ¦ ¦

¦ ¦зидовудином не ¦ ¦

¦ ¦оказывает влияния на ¦ ¦

¦ ¦всасывание, ¦ ¦

¦ ¦распределение и ¦ ¦

¦ ¦выведение препаратов ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Диданозин ¦AUСсаквинавира << 30% ¦. Изменения не имеют ¦

¦Однократный прием 400¦Cmax саквинавира << 25 ¦определенной ¦

¦мг ¦% ¦клинической значимости¦

¦(саквинавир/ритонавир¦Cmin саквинавира <--> ¦. Коррекции дозы не ¦

¦1600/100 мг 4 раза в ¦ ¦требуется ¦

¦день на протяжении 2 ¦ ¦ ¦

¦недель, 8 здоровых ¦ ¦ ¦

¦добровольцев) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Тенофовир ¦AUCсаквинавира << 1 % ¦. Отсутствует ¦

¦300 мг 1 раз в день ¦Cmax саквинавира << 7% ¦клинически значимое ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦Cmin саквинавира <--> ¦влияние на экспозицию ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦ ¦саквинавира ¦

¦день, 18 ¦ ¦. Коррекции дозы не ¦

¦ВИЧ-инфицированных ¦ ¦требуется ¦

¦пациентов) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Делавирдин ¦Взаимодействие с ¦. Необходимо тщательно¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦контролировать функцию¦

¦ ¦ром не изучалось ¦печени ¦

¦ ¦Информация о ¦. Одновременный прием ¦

¦ ¦безопасности применения¦только в случае, если ¦

¦ ¦такой комбинации ¦потенциальная польза ¦

¦ ¦лекарственных ¦превышает риск ¦

¦ ¦препаратов ограниченна,¦ ¦

¦ ¦данные по эффективности¦ ¦

¦ ¦отсутствуют ¦ ¦

¦ ¦AUCсаквинавира >> 348 %¦ ¦

¦ ¦Согласно ¦ ¦

¦ ¦предварительным ¦ ¦

¦ ¦результатам ¦ ¦

¦ ¦исследований, ¦ ¦

¦ ¦увеличение "печеночных"¦ ¦

¦ ¦трансаминаз наблюдалось¦ ¦

¦ ¦у 13 % добровольцев в ¦ ¦

¦ ¦течение первых недель ¦ ¦

¦ ¦применения ¦ ¦

¦ ¦комбинациисаквинавир/де¦ ¦

¦ ¦лавирдин (у 6 % -3-й и ¦ ¦

¦ ¦4-й степени) ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Эфавиренз ¦Саквинавир <--> ¦. Коррекции дозы не ¦

¦600 мг 1 раз в день ¦Эфавиренз <--> ¦требуется. Необходимо ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦ ¦контролировать функцию¦

¦1600/200 мг 1 раз в ¦ ¦печени ¦

¦день ¦ ¦ ¦

¦или ¦ ¦ ¦

¦саквинавир/ритонавир ¦ ¦ ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦ ¦ ¦

¦день (n=32) ¦ ¦ ¦

¦или ¦ ¦ ¦

¦саквинавир/ритонавир ¦ ¦ ¦

¦1200/100 мг 1 раз в ¦ ¦ ¦

¦день) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Невирапин ¦Взаимодействие с ¦. Изменения не ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦являются клинически ¦

¦ ¦ром не изучалось ¦значимыми ¦

¦ ¦Неусиленный режим: ¦. Коррекции дозы не ¦

¦ ¦AUCсаквинавира << 24% ¦требуется ¦

¦ ¦АUCневирапина <--> ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ингибиторы протеазы ВИЧ ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Атазанавир ¦AUCсаквинавира >> 60% ¦. Одновременный прием ¦

¦300 мг 1 раз в день ¦Cmax саквинавира >> 42 ¦саквинавира в ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦% ¦комбинации с ¦

¦1600/100 мг 1 раз в ¦AUCритонавира >> 41% ¦ритонавиром и ¦

¦день) ¦Cmax ритонавира >> 34 %¦атазанавиром ¦

¦ ¦Атазанавир <--> ¦противопоказан в связи¦

¦ ¦Клинические данные о ¦с возможным развитием ¦

¦ ¦применении атазанавира ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦в комбинации с ¦аритмий ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦ ¦

¦ ¦ром 1000/100 мг 2 раза ¦ ¦

¦ ¦в день отсутствуют ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Фосампренавир 700 мг ¦AUCсаквинавира << 15% ¦. Коррекции дозы ¦

¦2 раза в день ¦Cmax саквинавира << 9% ¦саквинавира/ритонавира¦

¦(саквинавир/ритонавир¦Cmin саквинавира << 24 ¦не требуется ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦%, оставалась выше ¦ ¦

¦день, 18 ¦порога терапевтической ¦ ¦

¦ВИЧ-инфицированных ¦эффективности ¦ ¦

¦пациентов) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Индинавир 800 мг 3 ¦. Прием низких доз ¦. Увеличение ¦

¦раза в день ¦ритонавира приводит к ¦концентрации ¦

¦(однократная доза ¦увеличению концентрации¦индинавира может ¦

¦саквинавира 600-1200 ¦индинавира ¦привести к развитию ¦

¦мг, ¦. Неусиленный режим: ¦нефролитиаза ¦

¦6 здоровых ¦АUCсаквинавира >> в ¦. Данные по ¦

¦добровольцев) ¦4,6-7,2 раза ¦безопасности и ¦

¦ ¦Концентрация индинавира¦эффективности такой ¦

¦ ¦в плазме <--> ¦комбинации препаратов ¦

¦ ¦ ¦отсутствуют ¦

¦ ¦ ¦. Соответствующие дозы¦

¦ ¦ ¦для данной комбинации ¦

¦ ¦ ¦лекарственных ¦

¦ ¦ ¦препаратов не ¦

¦ ¦ ¦установлены ¦

¦ ¦ ¦. Одновременный прием ¦

¦ ¦ ¦только в случае, если ¦

¦ ¦ ¦потенциальная польза ¦

¦ ¦ ¦превышает риск ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Лопинавир ¦. Саквинавир <--> ¦. Возможно развитие ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦. Ритонавир << ¦аддитивного эффекта на¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦(эффективность как ¦удлинение интервалов ¦

¦день в комбинации с 2¦усиливающего агента не ¦QT и/или PR при ¦

¦или 3 нуклеозидными ¦изменялась) ¦применении ¦

¦ингибиторами обратной¦. Лопинавир <--> (по ¦лопинавира/ритонавира.¦

¦транскриптазы у 32 ¦сравнению с данными ¦Одновременный прием ¦

¦ВИЧ-инфицированных ¦предыдущих исследований¦саквинавира в ¦

¦пациентов) ¦комбинации ¦комбинации с ¦

¦(саквинавир 1000 мг 2¦лопинавир/ритонавир) ¦ритонавиром и ¦

¦раза в день и ¦ ¦лопинавиром ¦

¦фиксированная ¦ ¦противопоказан в связи¦

¦комбинация ¦ ¦с возможным развитием ¦

¦лопинавир/ритонавир ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦400/100 мг 2 раза в ¦ ¦аритмий ¦

¦день у 45 ¦ ¦. У пациентов, уже ¦

¦ВИЧ-инфицированных ¦ ¦принимающих ритонавир ¦

¦пациентов) ¦ ¦как часть ¦

¦ ¦ ¦антиретровирусной ¦

¦ ¦ ¦терапии, ¦

¦ ¦ ¦дополнительный прием ¦

¦ ¦ ¦ритонавира не ¦

¦ ¦ ¦требуется ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Нелфинавир ¦AUCсаквинавира >> 13% ¦. Применение ¦

¦1250 мг 2 раза в день¦(90 % ДИ:<< 27 - >> 74)¦саквинавира в ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦Cmax саквинавира >> 9% ¦комбинации с ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦(90% ДИ: << 27->> 61) ¦ритонавиром и ¦

¦день) ¦AUC нелфинавира ¦нелфинавиром не ¦

¦ ¦(90 % ДИ: << 28 - >> ¦рекомендуется ¦

¦ ¦22) ¦ ¦

¦ ¦Cmax нелфинавира <<5% ¦ ¦

¦ ¦(90%ДИ:1<< 23 - >> 16) ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ритонавир ¦. Саквинавир >> ¦. Одобренный режим ¦

¦100 мг 2 раза в день ¦. Ритонавир <--> ¦дозирования: ¦

¦(саквинавир 1000 мг 2¦. У ВИЧ-инфицированных ¦саквинавир 1000 мг 2 ¦

¦раза в день) ¦пациентов применение ¦раза в день и ¦

¦ ¦саквинавира (таблетки, ¦ритонавир 100 мг 2 ¦

¦ ¦покрытые оболочкой) или¦раза в день ¦

¦ ¦саквинавира (мягкие ¦. Применение более ¦

¦ ¦капсулы) в комбинации с¦высоких доз ритонавира¦

¦ ¦ритонавиром в дозах ¦может приводить к ¦

¦ ¦1000/100 мг 2 раза в ¦увеличению частоты ¦

¦ ¦день приводило к ¦развития нежелательных¦

¦ ¦суточной системной ¦явлений ¦

¦ ¦экспозиции саквинавира,¦. В некоторых случаях ¦

¦ ¦сходной или ¦одновременное ¦

¦ ¦большей, чем таковая ¦применение саквинавира¦

¦ ¦при применении ¦и ритонавира ¦

¦ ¦саквинавира в дозе 1200¦приводило к развитию ¦

¦ ¦мг 3 раза в день ¦тяжелых нежелательных ¦

¦ ¦(мягкие капсулы) ¦явлений кетоацидоза и ¦

¦ ¦ ¦нарушений со стороны ¦

¦ ¦ ¦печени, особенно у ¦

¦ ¦ ¦пациентов с ¦

¦ ¦ ¦заболеванием печени в ¦

¦ ¦ ¦анамнезе . Коррекции ¦

¦ ¦ ¦дозы не требуется ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Типранавир ¦Cmin саквинавира << 78 ¦. Одновременное ¦

¦Двойная ¦% ¦применение ¦

¦комбинированная ¦ ¦типранавира, ¦

¦терапия ингибитором ¦ ¦усиленного небольшими ¦

¦протеазы у ¦ ¦дозами ритонавира, с ¦

¦ВИЧ-положительных ¦ ¦саквинавиром/ритонави-¦

¦пациентов, ранее ¦ ¦ром не рекомендуется, ¦

¦получавших терапию ¦ ¦так как клиническая ¦

¦ ¦ ¦значимость снижения ¦

¦ ¦ ¦Cmin саквинавира не ¦

¦ ¦ ¦изучалась ¦

¦ ¦ ¦. Если, тем не менее, ¦

¦ ¦ ¦принято решение о ¦

¦ ¦ ¦необходимости ¦

¦ ¦ ¦назначения данной ¦

¦ ¦ ¦комбинации препаратов,¦

¦ ¦ ¦настоятельно ¦

¦ ¦ ¦рекомендуется ¦

¦ ¦ ¦проводить ¦

¦ ¦ ¦мониторирование ¦

¦ ¦ ¦концентраций ¦

¦ ¦ ¦саквинавира в плазме ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ингибиторы слияния ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Энфувиртид ¦. Саквинавир<--> ¦. Клинически значимое ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦. Энфувиртид <--> ¦взаимодействие ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦ ¦отсутствует ¦

¦день, 12 ¦ ¦. Коррекции дозы не ¦

¦ВИЧ-инфицированных ¦ ¦требуется ¦

¦пациентов) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Маравирок ¦. AUC12 маравирока >> в¦. Коррекции дозы ¦

¦100 мг 2 раза в день ¦8,77 раза ¦саквинавира/ритонавира¦

¦(саквинавир/ритонавир¦. Cmax маравирока >> в ¦не требуется ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦3,78 раза ¦. Доза маравирока ¦

¦сутки) ¦. Влияние на ¦должна быть снижена до¦

¦ ¦концентрацию ¦150 мг 2 раза в сутки,¦

¦ ¦саквинавира и ¦необходимо наблюдение ¦

¦ ¦ритонавира не ¦за пациентом ¦

¦ ¦измерялось и не ¦ ¦

¦ ¦ожидается ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антиаритмические средства ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Бепридил, лидокаин, ¦. При совместном ¦. Данные ¦

¦хинидин, амиодарон, ¦применении с ¦антиаритмические ¦

¦флекаинид, пропафенон¦комбинацией ¦средства ¦

¦ ¦саквинавир/ритонавир ¦противопоказаны для ¦

¦ ¦возможно увеличение ¦совместного применения¦

¦ ¦концентрации бепридила,¦с саквинавиром в ¦

¦ ¦лидокаина (при ¦комбинации с ¦

¦ ¦системном применении), ¦ритонавиром в связи с ¦

¦ ¦хинидина, амиодарона, ¦возможным развитием ¦

¦ ¦флекаинида, пропафенона¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Цофетилид ¦. Одновременное ¦. Дофетилид ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦применение комбинации ¦противопоказан для ¦

¦вир) ¦саквинавир/ритонавир с ¦совместного применения¦

¦ ¦препаратами, ¦с комбинацией ¦

¦ ¦преимущественно ¦саквинавир/ритонавир в¦

¦ ¦метаболизирующимися ¦связи с возможным ¦

¦ ¦изоферментом CYP3A4, ¦развитием ¦

¦ ¦может привести к ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦повышению концентрации ¦аритмий ¦

¦ ¦таких препаратов в ¦ ¦

¦ ¦плазме крови ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ибутилид, соталол ¦. Клинических ¦. Совместное ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦исследований не ¦применение ¦

¦вир) ¦проводилось, ¦противопоказано в ¦

¦ ¦фармакокинетического ¦связи с возможным ¦

¦ ¦взаимодействия не ¦развитием ¦

¦ ¦ожидается ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антикоагулянты ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Варфарин ¦. Возможное изменение ¦. Необходимо ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦концентрации варфарина ¦контролировать ¦

¦вир) ¦ ¦международное ¦

¦ ¦ ¦нормализованное ¦

¦ ¦ ¦отношение (MHO) ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Противоэпилептические средства ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Карбамазепин, ¦Взаимодействие с ¦. Применять с ¦

¦фенобарбитал, ¦комбинацией ¦осторожностью ¦

¦фенитоин ¦саквинавир/ритонавир не¦. Рекомендуется ¦

¦ ¦изучалось ¦мониторинг ¦

¦ ¦. Карбамазепин, ¦концентрации ¦

¦ ¦фенобарбитал, фенитоин ¦саквинавира в плазме ¦

¦ ¦- индукторы ¦крови ¦

¦ ¦микросомальных ¦ ¦

¦ ¦ферментов печени ¦ ¦

¦ ¦(изофермента CYP3A4) - ¦ ¦

¦ ¦могут снижать ¦ ¦

¦ ¦концентрацию ¦ ¦

¦ ¦саквинавира в плазме ¦ ¦

¦ ¦при неусиленном режиме ¦ ¦

¦ ¦дозирования ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антидепрессанты ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Трициклические ¦. Комбинация ¦. Совместное ¦

¦антидепрессант ы ¦саквинавир/ритонавир ¦применение с ¦

¦(амитриптилин, ¦может увеличивать ¦саквинавиром и ¦

¦имипрамин, ¦концентрацию ¦ритонавиром ¦

¦кломипрамин) ¦трициклических ¦противопоказано в ¦

¦ ¦антидепрессантов ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Мапротилин ¦. Метаболизм ¦. Совместное ¦

¦ ¦мапротилина ¦применение с ¦

¦ ¦осуществляется с ¦саквинавиром и ¦

¦ ¦вовлечением ¦ритонавиром ¦

¦ ¦изоферментов CYP2D6 и ¦противопоказано в ¦

¦ ¦CYP1A2. Ассоциируется с¦связи с возможным ¦

¦ ¦удлинением интервала ¦развитием ¦

¦ ¦QTc ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Нефазодон ¦. Одновременный прием ¦. Применение данной ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦нефазодона и ¦комбинации не ¦

¦вир) ¦саквинавира в ¦рекомендуется в связи ¦

¦ ¦комбинации с ¦с возможным развитием ¦

¦ ¦ритонавиром не изучался¦аритмии ¦

¦ ¦. Нефазодон ингибирует ¦. Рекомендуется ¦

¦ ¦изофермент CYP3A4 и ¦мониторинг проявлений ¦

¦ ¦может увеличивать ¦токсичности ¦

¦ ¦концентрацию ¦саквинавира ¦

¦ ¦саквинавира ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Тразодон ¦. Одновременный прием ¦. При одновременном ¦

¦ ¦тразодона и саквинавира¦применении тразодона и¦

¦ ¦в комбинации с ¦ритонавира наблюдались¦

¦ ¦ритонавиром может ¦такие нежелательные ¦

¦ ¦приводить к увеличению ¦реакции, как тошнота, ¦

¦ ¦концентраций тразодона ¦головокружение, ¦

¦ ¦в плазме крови ¦артериальная ¦

¦ ¦ ¦гипотензия и обморок ¦

¦ ¦ ¦. Тразодон ¦

¦ ¦ ¦противопоказан для ¦

¦ ¦ ¦применения с ¦

¦ ¦ ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром в связи с ¦

¦ ¦ ¦возможным развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Противоподагрические средства ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Колхицин ¦. Совместное применение¦. Совместное ¦

¦ ¦колхицина и комбинации ¦применение колхицина и¦

¦ ¦саквинавир/ритонавир ¦саквинавира в ¦

¦ ¦может вызвать повышение¦комбинации с ¦

¦ ¦концентрации колхицина ¦ритонавиром не ¦

¦ ¦в плазме крови ¦рекомендуется в связи ¦

¦ ¦вследствие ¦с возможным ¦

¦ ¦ингибирования P-gp ¦увеличением ¦

¦ ¦и/или ¦токсичности колхицина ¦

¦ ¦изофермента CYP3A4 за ¦(нейромышечные ¦

¦ ¦счет ингибиторов ¦нарушения, ¦

¦ ¦протеазы ВИЧ ¦в частности, ¦

¦ ¦ ¦рабдомиолиз), особенно¦

¦ ¦ ¦у пациентов с ¦

¦ ¦ ¦нарушениями функции ¦

¦ ¦ ¦печени и почек ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Противомикробные средства ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Кларитромицин ¦. Взаимодействие между ¦. Совместное ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦саквинавиром в ¦применение с ¦

¦вир) ¦комбинации с ¦саквинавиром и ¦

¦ ¦ритонавиром и ¦ритонавиром ¦

¦ ¦кларитромицином не ¦противопоказано в ¦

¦ ¦изучалось ¦связи с возможным ¦

¦ ¦. Кларитромицин ¦развитием ¦

¦ ¦является субстратом ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦изофермента CYP3A4, его¦аритмий ¦

¦ ¦применение ¦ ¦

¦ ¦ассоциируется с ¦ ¦

¦ ¦удлинением интервала QT¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Кларитромицин ¦AUC саквинавира >> 177%¦. Совместное ¦

¦500 мг 2 раза в день ¦Cmax саквинавира >> ¦применение с ¦

¦(неусиленный режим, ¦187% ¦саквинавиром и ¦

¦саквинавир 1200 мг 3 ¦AUC кларитромицина >> ¦ритонавиром ¦

¦раза в день) ¦40 % ¦противопоказано в ¦

¦ ¦Cmax кларитромицина >> ¦связи с возможным ¦

¦ ¦40 % ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Эритромицин ¦. Взаимодействие между ¦. Возможно развитие ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦саквинавиром в ¦аддитивного эффекта в ¦

¦вир) ¦комбинации с ¦отношении удлинения ¦

¦ ¦ритонавиром и ¦интервалов QT и/или PR¦

¦ ¦эритромицином не ¦при применении с ¦

¦ ¦изучалось ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦. Эритромицин является ¦комбинации с ¦

¦ ¦субстратом изофермента ¦ритонавиром ¦

¦ ¦CYP3A4, его применение ¦. Одновременное ¦

¦ ¦ассоциируется с ¦применение с ¦

¦ ¦удлинением интервала QT¦саквинавиром в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Эритромицин ¦AUCсаквинавира >> 99% ¦. Одновременное приме-¦

¦250 мг 4 раза в день ¦Cmax саквинавира >> ¦нение с саквинавиром ¦

¦(неусиленный режим, ¦106% ¦ в комбинации с рито- ¦

¦саквинавир 1200 мг 3 ¦ ¦навиром противопоказа-¦

¦раза в день) ¦ ¦но в связи с возможным¦

¦ ¦ ¦развитием жизнеугрожа-¦

¦ ¦ ¦ющих аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Фузидовая кислота ¦. Взаимодействие между ¦. Одновременное ¦

¦ ¦саквинавиром и ¦использование фузидо- ¦

¦ ¦фузидовой кислотой не ¦вой кислоты и ¦

¦ ¦изучалось ¦саквинавира/ритонавира¦

¦ ¦. Одновременное ¦не рекомендуется из-за¦

¦ ¦применение этих ¦возможного увеличения ¦

¦ ¦препаратов может ¦токсичности обоих ¦

¦ ¦вызвать увеличение ¦препаратов ¦

¦ ¦плазменной концентрации¦ ¦

¦ ¦фузидовой кислоты и ¦ ¦

¦ ¦саквинавира/ритонавира ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Стрептограмины ¦. Одновременное ¦. При одновременном ¦

¦(хинупристин/далфоп- ¦применение с ¦применении этих ¦

¦ристин) ¦саквинавиром/ритонави- ¦препаратов ¦

¦ ¦ром не изучалось ¦рекомендуется ¦

¦ ¦. Стрептограмины (такие¦контролировать ¦

¦ ¦как ¦состояние пациента с ¦

¦ ¦хинупристин/далфоприс- ¦целью выявления ток- ¦

¦ ¦тин) ингибируют ¦сичности саквинавира ¦

¦ ¦изофермент CYP3A4, ¦. Следует применять с ¦

¦ ¦могут увеличивать ¦осторожностью из-за ¦

¦ ¦концентрацию ¦возможного развития ¦

¦ ¦саквинавира в плазме ¦аритмий ¦

¦ ¦крови ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Галофантрин, ¦. Одновременное ¦. Одновременное ¦

¦пентамидин, ¦применение с ¦применение с ¦

¦спарфлоксацин ¦саквинавиром/ритонави- ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦ром не изучалось ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Противогрибковые средства ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Кетоконазол 200 ¦AUC саквинавира <--> ¦. При применении ¦

¦мг/сут ¦Cmax саквинавира <-- ¦кетоконазола в дозе ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦AUC ритонавира <--> ¦<200 мг коррекции дозы¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦Cmax ритонавира <--> ¦саквинавира/ритонавира¦

¦день) ¦AUC кетоконазола >> 168¦не требуется ¦

¦ ¦% ¦. Не рекомендуется ¦

¦ ¦(90%ДИ: 146-193) ¦назначение ¦

¦ ¦Cmax кетоконазола >> 45¦кетоконазола в дозах ¦

¦ ¦% ¦более 200 мг/сут ¦

¦ ¦(90 % ДИ: 32-59) ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Итраконазол ¦. Взаимодействие между ¦. Рекомендуется ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦контролировать ¦

¦ ¦ром и итраконазолом не ¦состояние пациента с ¦

¦ ¦изучалось ¦целью выявления ¦

¦ ¦. Итраконазол является ¦токсичности ¦

¦ ¦относительно мощным ¦саквинавира ¦

¦ ¦ингибитором изофермента¦ ¦

¦ ¦CYP3A4, в связи с чем ¦ ¦

¦ ¦возможно потенциальное ¦ ¦

¦ ¦взаимодействие ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Флуконазол, миконазол¦. Специальные ¦. Рекомендуется ¦

¦ ¦исследования данной ¦контролировать ¦

¦ ¦комбинации препаратов ¦состояние пациента с ¦

¦ ¦не проводились ¦целью выявления ¦

¦ ¦. Флуконазол и ¦токсичности ¦

¦ ¦миконазол являются ¦саквинавира ¦

¦ ¦ингибиторами ¦ ¦

¦ ¦изофермента CYP3A4 и ¦ ¦

¦ ¦могут увеличивать ¦ ¦

¦ ¦плазменные концентрации¦ ¦

¦ ¦саквинавира ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антимикобактериальные препараты ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Рифабутин ¦AUC0-12 саквинавира 13%¦. Рекомендованная доза¦

¦150 мг 1 раз в 3 дня ¦(90%ДИ: << 31->>9) ¦рифабутина при ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦Cmax саквинавира << 15%¦применении в ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦(90 % ДИ: << 32 - >> 7)¦комбинации с ¦

¦день) у здоровых ¦AUC0-12 ритонавира <-->¦саквинавиром и ¦

¦добровольцев ¦(90%ДИ: <<10 - >>9) ¦ритонавиром составляет¦

¦ ¦Cmax ритонавира <--> ¦150 мг через день ¦

¦ ¦(90 % ДИ:<< 8 - >> 7) ¦. Рекомендуется ¦

¦ ¦Активное вещество ¦мониторирование ¦

¦ ¦рифабутина (рифабутин +¦активности ¦

¦ ¦25-О-дезацетил-рифабу- ¦"печеночных" ¦

¦ ¦тин): AUC0-72 >> 134% ¦ферментов, а также ¦

¦ ¦(90%ДИ: 109-162) ¦числа нейтрофилов (для¦

¦ ¦Сmax >> 130% ¦выявления нейтропении)¦

¦ ¦(90 % ДИ: 98-167) ¦в крови ¦

¦ ¦AUC0-72 рифабутина >> ¦. Информация по ¦

¦ ¦53 % ¦совместному применению¦

¦ ¦(90 % ДИ: 36-73) ¦саквинавира, ¦

¦ ¦Cmax рифабутина >> 86 %¦ритонавира и ¦

¦ ¦90 %ДИ: 57-119 ¦эфавиренза ограниченна¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Рифампицин ¦. Через 1-5 дней после ¦. Применение ¦

¦600 мг ежедневно ¦совместного применения ¦рифампицина ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦у 11 из 17 здоровых ¦противопоказано ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦добровольцев (65 %) в ¦пациентам, принимающим¦

¦день) ¦ходе клинического ¦саквинавир в ¦

¦ ¦исследования отмечалась¦комбинации с ¦

¦ ¦тяжелая ¦ритонавиром в рамках ¦

¦ ¦гепатоцеллюлярная ¦антиретровирусной ¦

¦ ¦токсичность с ¦терапии, вследствие ¦

¦ ¦повышением "печеночных"¦возможности развития ¦

¦ ¦трансаминаз более чем в¦тяжелой ¦

¦ ¦20 раз по сравнению с ¦гепатоцеллюлярной ¦

¦ ¦верхней границей нормы ¦токсичности ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Бензодиазепины ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Мидазолам ¦. Данные по ¦. Следует соблюдать ¦

¦(парентерально) ¦одновременному приему ¦осторожность при ¦

¦ ¦саквинавира в ¦одновременном ¦

¦ ¦комбинации с ¦применении саквинавира¦

¦ ¦ритонавиром и ¦и внутривенном ¦

¦ ¦внутривенному введению ¦введении мидазолама ¦

¦ ¦мидазолама отсутствуют ¦. Одновременное ¦

¦ ¦. На основании данных ¦применение саквинавира¦

¦ ¦исследований по ¦и внутривенное ¦

¦ ¦совместному применению ¦введение мидазолама ¦

¦ ¦модуляторов изофермента¦следует проводить в ¦

¦ ¦CYP3A4 и мидазолама при¦палатах интенсивной ¦

¦ ¦внутривенном пути ¦терапии или в ¦

¦ ¦введения можно ¦отделениях с ¦

¦ ¦предположить возможное ¦возможностью ¦

¦ ¦увеличение плазменных ¦своевременного ¦

¦ ¦концентраций мидазолама¦проведения ¦

¦ ¦в 3-4 раза ¦клинического ¦

¦ ¦ ¦мониторинга и ¦

¦ ¦ ¦адекватного лечения в ¦

¦ ¦ ¦случае угнетения ¦

¦ ¦ ¦дыхания и/или ¦

¦ ¦ ¦длительной седации ¦

¦ ¦ ¦. Необходима коррекция¦

¦ ¦ ¦дозы, особенно в ¦

¦ ¦ ¦случаях неоднократного¦

¦ ¦ ¦введения мидазолама ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Мидазолам ¦AUC мидазолама >> в ¦. Пероральный прием ¦

¦Однократная доза 7,5 ¦12,4 раза Сmax ¦мидазолама в ¦

¦мг перорально ¦мидазолама >> в 4,3 ¦комбинации с ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦раза ¦саквинавиром/ритонави-¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦Период полувыведения ¦ром противопоказан ¦

¦день) ¦мидазолама >> с 4,7 до ¦вследствие возможного ¦

¦ ¦14,9 ч ¦развития длительной ¦

¦ ¦ ¦седации ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Алпразолам, дикалия ¦. При одновременном ¦. Необходимо тщательно¦

¦клоразепат, диазепам ¦применении с ¦мониторировать ¦

¦и ¦саквинавиром/ритонави- ¦пациентов на предмет ¦

¦флуразепам ¦ром возможно увеличение¦усиления седативного ¦

¦ ¦концентрации ¦эффекта ¦

¦ ¦бензодиазепинов ¦бензодиазепинов . При ¦

¦ ¦ ¦необходимости следует ¦

¦ ¦ ¦уменьшить дозу ¦

¦ ¦ ¦бензодиазепинов ¦

+--------------------T+-----------------------+----------------------+

¦Триазолам ¦.Возможно увеличение ¦. Одновременное ¦

¦ ¦ концентрации триазола-¦применение с ¦

¦ ¦ ма в плазме крови ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с риском ¦

¦ ¦ ¦развития более ¦

¦ ¦ ¦продолжительной/чрез- ¦

¦ ¦ ¦мерной седации и ¦

¦ ¦ ¦угнетения дыхания ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов ¦

+--------------------T------------------------T----------------------+

¦Фелодипин, ¦. При одновременном ¦. Данные препараты ¦

¦нифедипин, ¦применении с ¦следует применять с ¦

¦никардипин, ¦саквинавиром возможно ¦осторожностью, ¦

¦дилтиазем, ¦увеличение концентрации ¦рекомендуется ¦

¦нимодипин, ¦этих препаратов ¦клиническое ¦

¦верапамил, ¦ ¦мониторирование ¦

¦амлодипин, ¦ ¦состояния пациентов ¦

¦низолдипин, ¦ ¦ ¦

¦исрадипин ¦ ¦ ¦

+--------------------+------------------------+----------------------+

¦Глюкокортикостероиды ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Дексаметазон ¦. Взаимодействие между ¦. Препарат следует ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦применять с ¦

¦ ¦ром и дексаметазоном не¦осторожностью ¦

¦ ¦изучалось ¦. Эффективность ¦

¦ ¦. Дексаметазон является¦саквинавира может быть¦

¦ ¦индуктором изофермента ¦снижена при ¦

¦ ¦CYP3A4 и может умень- ¦одновременном ¦

¦ ¦шать концентрации сак- ¦применении ¦

¦ ¦винавира ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Флутиказон ¦. Флутиказон >> ¦. Одновременное ¦

¦50 мкг 4 раза в день ¦. Собственный кортизол ¦применение ¦

¦интраназально ¦<< 86 % (90 % ДИ: ¦саквинавира/ритонавира¦

¦(ритонавир ¦82-89) ¦и флутиказона (или ¦

¦100 мг 2 раза в день)¦. Усиление эффекта ¦других ¦

¦Будесонид ¦ожидается при ¦глюкокортикостероидов)¦

¦ ¦ингаляционном пути ¦не рекомендуется. ¦

¦ ¦введения ¦Одновременное ¦

¦ ¦. Системная экспозиция ¦применение данных ¦

¦ ¦флутиказона и ¦препаратов возможно ¦

¦ ¦будесонида наблюдалась ¦только в случае, если ¦

¦ ¦в случае ингаляционного¦потенциальная польза ¦

¦ ¦или интраназального ¦терапии превосходит ¦

¦ ¦пути введения одного из¦риск развития ¦

¦ ¦препаратов с низкими ¦системных эффектов ¦

¦ ¦дозами ритонавира ¦глюкокортикостероидов ¦

¦ ¦. Описаны несколько ¦. Следует уменьшить ¦

¦ ¦случаев синдрома ¦дозу ¦

¦ ¦Иценко-Кушинга при ¦глюкокортикостероидов,¦

¦ ¦одновременном ¦а также тщательно ¦

¦ ¦применении этих ¦мониторировать местные¦

¦ ¦глюкокортикостероидов ¦и системные эффекты (в¦

¦ ¦. При необходимости ¦том числе и при ¦

¦ ¦комбинированной терапии¦переходе на терапию ¦

¦ ¦следует рассматривать ¦глюкокортикостероида- ¦

¦ ¦возможность перевода ¦ми, не являющимися ¦

¦ ¦пациентов на ингаляции ¦субстратами ¦

¦ ¦беклометазона ¦изофермента CYP3A4, ¦

¦ ¦ ¦например, ¦

¦ ¦ ¦беклометазоном) ¦

¦ ¦ ¦. В случае прекращения¦

¦ ¦ ¦терапии ¦

¦ ¦ ¦глюкокортикостероидами¦

¦ ¦ ¦необходимо постепенное¦

¦ ¦ ¦уменьшение дозы в ¦

¦ ¦ ¦течение длительного ¦

¦ ¦ ¦времени ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Бозентан ¦. Взаимодействие между ¦. В некоторых случаях ¦

¦ ¦саквинавиром и ¦может потребоваться ¦

¦ ¦бозентаном не изучалось¦коррекция дозы ¦

¦ ¦. При одновременном ¦бозентана ¦

¦ ¦применении саквинавира ¦. В случае ¦

¦ ¦в комбинации с ¦одновременного ¦

¦ ¦ритонавиром и бозентана¦применения ¦

¦ ¦возможно увеличение ¦саквинавира/ритонавира¦

¦ ¦концентрации бозентана ¦и бозентана необходимо¦

¦ ¦и уменьшение ¦контролировать ¦

¦ ¦концентрации ¦переносимость ¦

¦ ¦саквинавира/ритонавира ¦пациентом бозентана ¦

¦ ¦в плазме ¦. Рекомендуется ¦

¦ ¦ ¦контролировать ¦

¦ ¦ ¦концентрацию ¦

¦ ¦ ¦саквинавира и ¦

¦ ¦ ¦препаратов ¦

¦ ¦ ¦сопутствующей ¦

¦ ¦ ¦противовирусной ¦

¦ ¦ ¦терапии в плазме крови¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Алкалоиды спорыньи и их производные ¦ ¦

+---------------------T-----------------------+----------------------+

¦Дигидроэрготамин, ¦. При одновременном ¦. Одновременное ¦

¦эргоновин, эрготамин,¦применении с ¦применение этих ¦

¦метилэргоновин ¦саквинавиром/ритонави- ¦препаратов с ¦

¦ ¦ром возможно увеличение¦саквинавиром в ¦

¦ ¦экспозиции алкалоидов ¦комбинации с ¦

¦ ¦спорыньи ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано ¦

¦ ¦ ¦вследствие возможности¦

¦ ¦ ¦развития острой ¦

¦ ¦ ¦токсичности ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Препараты, являющиеся субстратами P-gp ¦ ¦

+---------------------------------------------+----------------------+

¦Сердечные гликозиды ¦ ¦

+---------------------T-----------------------+----------------------+

¦Дигоксин ¦AUC0-72 дигоксина >> 49¦. Данные препараты ¦

¦Однократная доза 0,5 ¦% Cmax дигоксина >> 27 ¦рекомендуется ¦

¦мг после 2 недель ¦% ¦применять с ¦

¦приема саквинавира в ¦. Возможно изменение ¦осторожностью ¦

¦комбинации с ¦концентрации дигоксина ¦. Необходимо уменьшить¦

¦ритонавиром (1000/100¦со временем ¦дозу цигоксина и ¦

¦мг 2 раза в день) у ¦. Существенное ¦проводить ¦

¦16 здоровых ¦повышение концентрации ¦мониторирование его ¦

¦добровольцев в ¦дигоксина возможно при ¦концентраций в плазме ¦

¦перекрестном ¦одновременном ¦ ¦

¦исследовании ¦применении ¦ ¦

¦ ¦саквинавира/ритонавира ¦ ¦

¦ ¦у пациентов, уже ¦ ¦

¦ ¦получающих терапию ¦ ¦

¦ ¦дигоксином ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Ранитидин ¦. Взаимодействие между ¦. Коррекции дозы не ¦

¦ ¦саквинавиром в ¦требуется ¦

¦ ¦комбинации с ¦ ¦

¦ ¦ритонавиром и ¦ ¦

¦ ¦ранитидином не ¦ ¦

¦ ¦изучалось ¦ ¦

¦ ¦. При одновременном ¦ ¦

¦ ¦приеме саквинавира ¦ ¦

¦ ¦(неусиленный режим), ¦ ¦

¦ ¦ранитидина и пищи ¦ ¦

¦ ¦увеличивалась ¦ ¦

¦ ¦экспозиция саквинавира ¦ ¦

¦ ¦(AUC) на 67 % по ¦ ¦

¦ ¦сравнению с приемом ¦ ¦

¦ ¦только саквинавира и ¦ ¦

¦ ¦пищи. Данные изменения ¦ ¦

¦ ¦не являются клинически ¦ ¦

¦ ¦значимыми ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Симвастатин, ¦. Симвастатин >> >> ¦. Одновременное ¦

¦ловастатин ¦. Ловастатин >> >> ¦применение может ¦

¦ ¦ ¦привести к ¦

¦ ¦ ¦рабдомиолизу ¦

¦ ¦ ¦* Применение ¦

¦ ¦ ¦симвастатина и ¦

¦ ¦ ¦ловастатина в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦саквинавиром/ритонави-¦

¦ ¦ ¦ром противопоказано ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Правастатин и ¦. Взаимодействие не ¦. Механизм ¦

¦флувастатин ¦изучалось ¦взаимодействия ¦

¦ ¦. Правастатин и ¦неизвестен ¦

¦ ¦флувастатин не ¦. При невозможности ¦

¦ ¦метаболизируются ¦альтернативной терапии¦

¦ ¦изоферментом CYP3A4. ¦необходимо наблюдать ¦

¦ ¦Взаимодействия с ¦за состоянием пациента¦

¦ ¦ингибиторами протеазы, ¦. Если показано ¦

¦ ¦включая ритонавир, не ¦применение ингибиторов¦

¦ ¦ожидается ¦ГМГ-КоА-редуктазы, ¦

¦ ¦. Нельзя исключить ¦рекомендуется ¦

¦ ¦взаимодействия, ¦использовать ¦

¦ ¦влияющего на транспорт ¦правастатин или ¦

¦ ¦белков ¦флувастатин ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Аторвастатин и ¦. В меньшей степени ¦. В комбинации их ¦

¦церивастатин ¦зависит от активности ¦следует использовать в¦

¦ ¦изофермента CYP3A4 ¦меньших дозах, ¦

¦ ¦ ¦пациентов тщательно ¦

¦ ¦ ¦наблюдают на предмет ¦

¦ ¦ ¦развития миопатии ¦

¦ ¦ ¦(мышечная слабость, ¦

¦ ¦ ¦боль в мышцах, ¦

¦ ¦ ¦увеличение активности ¦

¦ ¦ ¦КФК) ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Иммунодепрессанты ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Циклоспорин, ¦. Возможно многократное¦. Рекомендуется ¦

¦сиролимус (рапамицин)¦увеличение концентрации¦мониторинг ¦

¦ ¦иммунодепрессантов ¦терапевтических ¦

¦ ¦ ¦концентраций данных ¦

¦ ¦ ¦иммунодепрессантов при¦

¦ ¦ ¦одновременном приеме ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Такролимус ¦Такролимус является ¦. Одновременное ¦

¦ ¦субстратом CYP3A4 и ¦применение с ¦

¦ ¦P-gp. Ожидается, что ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦совместное применение ¦комбинации с ¦

¦ ¦такролимуса и ¦ритонавиром ¦

¦ ¦саквинавира/ритонавира ¦противопоказано в ¦

¦ ¦будет приводить к ¦связи с возможным ¦

¦ ¦повышению плазменных ¦развитием ¦

¦ ¦концентраций ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦такролимуса. С ¦аритмий ¦

¦ ¦применением такролимуса¦ ¦

¦ ¦может быть связано ¦ ¦

¦ ¦появление желудочковой ¦ ¦

¦ ¦тахикардии типа ¦ ¦

¦ ¦"пируэт" (torsades de ¦ ¦

¦ ¦pointes) ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Салметерол ¦. При одновременном ¦. Одновременное ¦

¦ ¦применении салметерола ¦применение не ¦

¦ ¦и ¦рекомендуется из-за ¦

¦ ¦саквинавира/ритонавира ¦повышения риска ¦

¦ ¦возможно увеличение ¦развития ¦

¦ ¦концентрации ¦сердечно-сосудистых ¦

¦ ¦салметерола в плазме ¦осложнений, в ¦

¦ ¦ ¦частности, удлинения ¦

¦ ¦ ¦интервала QT, ¦

¦ ¦ ¦сердцебиения, ¦

¦ ¦ ¦синусовой тахикардии ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Наркотические анальгетики ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Метадон ¦АUСметадона << 19 % ¦. Возможно развитие ¦

¦60-120 мг ежедневно 1¦(90 % ДИ: 9~ 29) ¦аддитивного эффекта на¦

¦раз в день ¦. Симптомов, приводящих¦удлинение интервала QT¦

¦(саквинавир/ритонавир¦к выбыванию из ¦и/или PR ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦исследования, ни у ¦. Одновременное ¦

¦день) у 12 ¦одного из пациентов не ¦применение с ¦

¦ВИЧ-негативных ¦наблюдалось ¦саквинавиром в ¦

¦пациентов, получающих¦ ¦комбинации с ¦

¦метадон ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Пероральные контрацептивы ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Этинилэстрадиол ¦. Возможно снижение ¦. Следует использовать¦

¦ ¦концентрации ¦другие или ¦

¦ ¦этинилэстрадиола ¦дополнительные методы ¦

¦ ¦ ¦контрацепции при ¦

¦ ¦ ¦одновременном ¦

¦ ¦ ¦применении с ¦

¦ ¦ ¦эстрогенсодержащими ¦

¦ ¦ ¦контрацептивами ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Силденафил ¦. Одновременное ¦. Совместное ¦

¦ ¦применение с ¦применение с ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦саквинавиром и ¦

¦ ¦ром не изучалось ¦ритонавиром ¦

¦ ¦. Одновременное ¦противопоказано в ¦

¦ ¦применение саквинавира ¦связи с возможным ¦

¦ ¦(1200 мг 3 раза в день)¦развитием ¦

¦ ¦и силденафила ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦(однократный прием 100 ¦аритмий ¦

¦ ¦мг), являющегося ¦ ¦

¦ ¦субстратом изофермента ¦ ¦

¦ ¦CYP3A4, привело к ¦ ¦

¦ ¦увеличению: ¦ ¦

¦ ¦Cmax силденафила >> ¦ ¦

¦ ¦140% ¦ ¦

¦ ¦AUCсилденафила >> 210 %¦ ¦

¦ ¦Саквинавир <--> ¦ ¦

¦ ¦. Силденафил не ¦ ¦

¦ ¦оказывал влияния на ¦ ¦

¦ ¦фармакокинетические ¦ ¦

¦ ¦параметры саквинавира ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Тадалафил ¦. Одновременное ¦. Совместное ¦

¦ ¦применение с ¦применение с ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦саквинавиром и ¦

¦ ¦ром не изучалось ¦ритонавиром ¦

¦ ¦. При одновременном ¦противопоказано в ¦

¦ ¦приеме возможно ¦связи с возможным ¦

¦ ¦увеличение концентраций¦развитием ¦

¦ ¦тадалафила ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Варденафил ¦. Одновременное ¦. Совместное ¦

¦ ¦применение с ¦применение с ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦саквинавиром и ¦

¦ ¦ром не изучалось ¦ритонавиром ¦

¦ ¦. При одновременном ¦противопоказано в ¦

¦ ¦приеме возможно ¦связи с возможным ¦

¦ ¦увеличение концентраций¦развитием ¦

¦ ¦варденафила ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Ингибиторы протонного насоса ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Омепразол ¦AUC саквинавира >> 82 %¦. Применение ¦

¦40 мг ежедневно ¦(90 %ДИ: 44-131) ¦саквинавира в ¦

¦(саквинавир/ритонавир¦Cmax саквинавира >> 75 ¦комбинации с ¦

¦1000/100 мг 2 раза в ¦% ¦ритонавиром ¦

¦день у 8 здоровых ¦(90 %ДИ: 38-123) ¦одновременно с ¦

¦добровольцев) Другие ¦. Ритонавир <--> ¦омепразолом или ¦

¦ингибиторы протонного¦. Данные об ¦другими ингибиторами ¦

¦насоса ¦одновременном ¦протонного насоса не ¦

¦ ¦применении саквинавира ¦рекомендуется ¦

¦ ¦в комбинации с ¦ ¦

¦ ¦ритонавиром и другими ¦ ¦

¦ ¦ингибиторами протонного¦ ¦

¦ ¦насоса отсутствуют ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Другие взаимодействия ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Грейпфрутовый сок ¦. Взаимодействие не ¦ ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦изучалось ¦ ¦

¦вир) ¦ ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Грейпфрутовый сок ¦. Саквинавир >> 50 % ¦. Увеличение ¦

¦(однократный прием) ¦(сок стандартной ¦экспозиции не является¦

¦(неусиленный режим ¦концентрации) ¦клинически значимым ¦

¦саквинавира) ¦. Саквинавир >> 100 % ¦. Коррекции дозы ¦

¦ ¦(сок двойной ¦саквинавира не ¦

¦ ¦концентрации) ¦требуется ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Лекарственные ¦. Взаимодействие с ¦. Лекарственные ¦

¦препараты и ¦саквинавиром/ритонави- ¦препараты и БАДы, ¦

¦биологически активные¦ром не изучалось ¦содержащие экстракт ¦

¦добавки (БАДы), ¦. При неусиленном ¦чеснока, не следует ¦

¦содержащие экстракт ¦режиме: ¦применять у пациентов,¦

¦чеснока ¦АUC саквинавира << 51% ¦принимающих ¦

¦ ¦Ctrough саквинавира << ¦саквинавир, так как ¦

¦ ¦49 % (8 ч после ¦это может привести к ¦

¦ ¦принятия дозы) ¦уменьшению ¦

¦ ¦Crnax саквинавира << 54¦концентрации ¦

¦ ¦% ¦саквинавира в плазме, ¦

¦ ¦ ¦потере ¦

¦ ¦ ¦вирусологического ¦

¦ ¦ ¦ответа и появлению ¦

¦ ¦ ¦резистентности к ¦

¦ ¦ ¦одному из компонентов ¦

¦ ¦ ¦антиретровирусной ¦

¦ ¦ ¦терапии ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Фитопрепараты, ¦. Взаимодействие с ¦. Фитопрепараты, ¦

¦содержащие зверобой ¦саквинавиром/ритонави- ¦содержащие зверобой ¦

¦продырявленный ¦ром не изучалось ¦продырявленный (Hyper-¦

¦(Hypericum ¦. Применение ¦icum perforatum), не ¦

¦perforatum) ¦фитопрепаратов, ¦следует применять у па¦

¦ ¦содержащих зверобой ¦циентов, принимающих ¦

¦ ¦продырявленный ¦саквинавир, т.к. воз- ¦

¦ ¦(Hypericum perforatum),¦можно уменьшение кон- ¦

¦ ¦может привести к ¦центрации препарата в ¦

¦ ¦снижению концентрации в¦плазме, потеря вирусо-¦

¦ ¦плазме крови вследствие¦логического ответа и ¦

¦ ¦наличия в них ¦появление резистентно-¦

¦ ¦ингибиторов или ¦сти к одному из компо-¦

¦ ¦индукторов изофермента ¦нентов антиретровирус-¦

¦ ¦CYP3A4 или P-gp ¦ной терапии. Индуциру-¦

¦ ¦ ¦ющий эффект препаратов¦

¦ ¦ ¦зверобоя продырявлен- ¦

¦ ¦ ¦ного может сохранять- ¦

¦ ¦ ¦ся не менее 2 недель ¦

¦ ¦ ¦после их отмены ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Другие возможные взаимодействия ¦ ¦

+---------------------------------------------+----------------------+

¦Препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3А4 ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Дапсон, дизопирамид, ¦. Хотя специальных ¦. Прием таких ¦

¦хинин, фентанил, ¦исследований не ¦комбинаций ¦

¦алфентанил ¦проводилось, ¦противопоказан в связи¦

¦ ¦одновременный прием ¦с возможным развитием ¦

¦ ¦саквинавира/ритонавира ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦и других препаратов, ¦аритмий ¦

¦ ¦являющихся субстратами ¦ ¦

¦ ¦изофермента CYP3A4, ¦ ¦

¦ ¦может повысить ¦ ¦

¦ ¦концентрации этих ¦ ¦

¦ ¦препаратов в плазме ¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Метоклопрамид ¦. Нет данных об ¦ ¦

¦ ¦уменьшении плазменной ¦ ¦

¦ ¦концентрации ¦ ¦

¦ ¦саквинавира при ¦ ¦

¦ ¦одновременном ¦ ¦

¦ ¦применении препаратов, ¦ ¦

¦ ¦стимулирующих ¦ ¦

¦ ¦прохождение пищи по ¦ ¦

¦ ¦пищеварительному тракту¦ ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Цизаприд ¦. Ожидается увеличение ¦. Цизаприд ¦

¦ ¦экспозиции цизаприда ¦метаболизируется ¦

¦ ¦(AUC) и удлинение ¦преимущественно ¦

¦ ¦интервала QTc ¦изоферментом CYP3A4 ¦

¦ ¦ ¦. Цизаприд ¦

¦ ¦ ¦противопоказан у ¦

¦ ¦ ¦пациентов, принимающих¦

¦ ¦ ¦саквинавир в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром, из-за ¦

¦ ¦ ¦возможного ¦

¦ ¦ ¦возникновения ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Дифеманил ¦. Одновременное ¦. Совместное ¦

¦ ¦применение не изучалось¦применение с ¦

¦ ¦ ¦саквинавиром и ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антипсихотические средства (нейролептики) ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Пимозид ¦. Увеличение экспозиции¦. Пимозид является ¦

¦ ¦пимозида ¦субстратом изофермента¦

¦ ¦ ¦CYP3A4 и ассоциируется¦

¦ ¦ ¦с удлинением интервала¦

¦ ¦ ¦QT ¦

¦ ¦ ¦. Пимозид ¦

¦ ¦ ¦противопоказан у ¦

¦ ¦ ¦пациентов, принимающих¦

¦ ¦ ¦саквинавир в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром, в связи с¦

¦ ¦ ¦возможным развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Кветиапин ¦. Возможно увеличение ¦. Одновременное ¦

¦ ¦концентрации кветиапина¦применение с ¦

¦ ¦при одновременном ¦саквинавиром ¦

¦ ¦применении с ¦противопоказано ¦

¦ ¦саквинавиром/ритонави- ¦вследствие риска ¦

¦ ¦ром ¦увеличения токсичности¦

¦ ¦ ¦кветиапина и тяжести ¦

¦ ¦ ¦нежелательных реакций ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Клозапин, ¦. Одновременное ¦. Одновременное ¦

¦галоперидол, ¦применение ¦применение с ¦

¦мезоридазин, ¦саквинавира/ритонавира ¦саквинавиром в ¦

¦фенотиазин, ¦с данными препаратами ¦комбинации с ¦

¦сертиндол, ¦не изучалось ¦ритонавиром ¦

¦сультоприд, ¦ ¦противопоказано в ¦

¦тиорыдазин, ¦ ¦связи с возможным ¦

¦зипрасидон, ¦ ¦развитием ¦

¦хлорпромазин ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Вазодилататоры ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Винкамин ¦ ¦. Одновременное ¦

¦(для внутривенного ¦ ¦применение с ¦

¦введения) ¦ ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Альфа 1-адреноблокаторы ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Алфузозин ¦. Возможно повышение ¦. Совместное ¦

¦ ¦концентрации алфузозина¦применение алфузозина ¦

¦ ¦в плазме крови ¦и саквинавира в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием артериальной¦

¦ ¦ ¦гипотензии ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Антигистаминные средства ¦

+---------------------T-----------------------T----------------------+

¦Терфенадин, астемизол¦. АUСтерфенадина >> ¦. Терфенадин ¦

¦ ¦ассоциируется с ¦противопоказан ¦

¦ ¦удлинением интервала ¦пациентам, принимающим¦

¦ ¦QTc ¦саквинавир в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром, в связи с¦

¦ ¦ ¦возможным развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

¦ ¦ ¦. Из-за высокой ¦

¦ ¦ ¦вероятности ¦

¦ ¦ ¦аналогичного ¦

¦ ¦ ¦взаимодействия ¦

¦ ¦ ¦саквинавир в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром также не ¦

¦ ¦ ¦следует назначать ¦

¦ ¦ ¦вместе с астемизолом ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Мизоластин ¦ ¦. Одновременное ¦

¦(саквинавир/ритона- ¦ ¦применение с ¦

¦вир) ¦ ¦саквинавиром в ¦

¦ ¦ ¦комбинации с ¦

¦ ¦ ¦ритонавиром ¦

¦ ¦ ¦противопоказано в ¦

¦ ¦ ¦связи с возможным ¦

¦ ¦ ¦развитием ¦

¦ ¦ ¦жизнеугрожающих ¦

¦ ¦ ¦аритмий ¦

+---------------------+-----------------------+----------------------+

¦Условные обозначения: << - уменьшение; >> - увеличение; <--> - не ¦

¦изменяется; >> >> - значительное увеличение. ¦

L---------------------------------------------------------------------

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила), может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому применение таких комбинаций противопоказано в связи с увеличением риска развития жизнеугрожающих сердечных аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и препаратов, являющихся субстратами Р-gp, может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и саквинавира в комбинации с ритонавиром не отмечалось увеличение фармакокинетической экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствует увеличению концентрации саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов, получающих саквинавир в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет появления симптомов токсичности.

Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или P-gp, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует. Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, а также индуктором энзима некоторых изоферментов цитохрома Р450.

Перед началом терапии

Саквинавир применяется только в комбинации с ритонавиром.

Пациентов нужно информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов. Несмотря на прием антиретровирусных препаратов, нельзя исключить риск передачи ВИЧ половым путем. Необходимо соблюдать меры предосторожности.

Нарушения проводимости сердца и реполяризации

Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев, получавших саквинавир.

Саквинавир противопоказан пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрасте позволяет предположить наличие врожденного удлинения интервала QT.

Совместное применение саквинавира с препаратами, обладающими одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервал QT и/или PR, противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Не рекомендуется применение саквинавира у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT.

В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ) при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении саквинавира у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости.

Следует прекратить терапию саквинавиром в случае возникновения значимых аритмий, удлинения интервала QT или PR. Чаще всего изменения интервала QT, связанные с приемом саквинавира, возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

Не следует превышать рекомендованные дозы саквинавира, поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата. Применение саквинавира в дозе 2000 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучалось.

- Пациенты, начинающие терапию саквинавиром

До начала терапии следует провести ЭКГ. Не следует начинать терапию саквинавиром, если длительность интервала QT >450 мс. Пациентам с длительностью интервала QT <450 мс до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить ЭКГ. Пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром, рекомендуется назначать саквинавир в дозе 500 мг и ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней с последующим изменением дозы до 1000 мг и 100 мг 2 раза в сутки соответственно. При исходной длительности интервала QT <450 мс пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром, рекомендуется провести повторное ЭКГ-исследование через 10 дней после начала терапии. Терапию саквинавиром следует прекратить, если интервал QT увеличен >480 мс или если интервал QT увеличился на более чем 20 мс по сравнению с исходным значением (см. раздел "Фармакодинамика", подраздел "Влияние на показатели электрокардиографии").

- Пациенты, продолжающие терапию саквинавиром при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT, или пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT, при необходимости назначения терапии саквинавиром и если альтернативная терапия отсутствует, а польза превышает риск

До начала сопутствующей терапии необходимо провести ЭКГ. Не следует назначать сопутствующую терапию, если интервал QT >/=450 мс (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Необходимо провести повторное ЭКГ-исследование, если исходно длительность интервала QT <450 мс. При увеличении длительности интервала QT >480 мс или более чем на 20 мс после присоединения сопутствующей терапии лечащий врач в зависимости от клинической ситуации должен принять решение об отмене саквинавира и/или сопутствующей терапии.

- Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести

Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе фатальных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента противовирусной терапии гепатита В или С необходимо тщательно ознакомиться с медицинской информацией по используемым лекарственным препаратам.

При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный гепатит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы не требуется (данные ограниченны). Тем не менее, в силу различной экспозиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и вирусологического ответа (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства"). После начала терапии саквинавиром у пациентов с гепатитом В или С, циррозом, хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отеками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов - с летальным исходом). Причинно-следственная связь между развитием портальной гипертензии и терапией саквинавиром не установлена.

Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатотоксичности.

- Пациенты с нарушением функции почек

Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно.

Однако исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими пациентами.

- Детский и пожилой возраст

Для ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 16 лет эффективные дозы саквинавира, потенциально не вызывающие удлинение интервалов QT и PR, не установлены.

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческого возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на интервал QT и/или PR.

Сахарный диабет

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Гемофилия

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

Перераспределение жировой ткани

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб"), уменьшение подкожной жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также "кушингоид" (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица, туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках). Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся: пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина, гипертриглицеридемия, гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию подобных отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестны.

Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяжелым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функции печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями печени.

Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления иммунитета)

В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе саквинавиром, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические инфекции и аутоантигены или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов, которые, в свою очередь, могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

Хроническая диарея или мальабсорбция

Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует.

Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограниченны и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтических концентраций саквинавира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или пищевыми продуктами

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 или P-gp, так как саквинавир может оказывать влияние и изменять фармакокинетику последних. Препараты, потенциально взаимодействующие с саквинавиром, представлены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".

Непереносимость лактозы

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей (саамов) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности саквинавира оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата (возможны головокружение, усталость и нарушение зрения). При возникновении данных явлений следует воздержаться от работы с машинами и механизмами.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (12 шт.) - пачки картонные (120 шт.)

120 шт. - банки - пачки картонные (120 шт.)

2 года

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.

по рецепту